Postępy w leczeniu czerniaków

Artykuł opublikowany: 2015-03-04

Czerniaki skóry należą do nowotworów złośliwych o największej dynamice wzrostu liczby zachorowań w Polsce [1,2]. Mimo że czerniak jest nowotworem, który ze względu na lokalizację na skórze można wykryć we wczesnym stadium (wyleczalnym metodami chirurgicznymi w ponad 90 proc.), to wciąż zaawansowanie wyjściowe tego nowotworu w Polsce jest znacznie wyższe niż w krajach Europy Zachodniej, co przekłada się na odsetek wyleczeń w naszym kraju jedynie na poziomie około 60-70 proc.

Stąd wzmożone w ostatnich latach w naszym kraju działania edukacyjna-profilaktyczne dla społeczeństwa oraz wdrożenie szkoleń z zakresu dermatoskopii dla lekarzy, głównie chirurgów-onkologów i dermatologów. Jednym z liderów w tym zakresie jest Akademia Czerniaka (www.akademiaczerniaka.pl) - sekcja naukowa Polskiego Towarzystwa Chirurgii Onkologicznej, nagrodzona wyróżnieniem w Sukces Roku 2014 Liderzy Medycyny Działalność Edukacyjno-Profilaktyczna.

W ostatnich latach ostatecznie sprecyzowano wskazania do wykonywania biopsji węzła wartowniczego u  chorych  na  pierwotne  czerniaki  w  stopniu ≥ pT1b  jako  najważniejszej  techniki diagnostyki  oceniającej  zaawansowanie  czerniaka  poprzez  wykrywanie  wczesnych przerzutów  w  regionalnych  węzłach  chłonnych  z  istotnymi  następstwami  rokowniczymi  (zalecenia  SSO/ASCO  oraz  polskie) [3].  Złożonym problemem klinicznym występującym u około 10 proc. chorych na czerniaki Wznowa miejscowa i przerzuty in-transit pomiędzy ogniskiem pierwotnym a regionalnym spływem chłonnym.  Rokowanie  w  tej  grupie  chorych  jest  zbliżone do  grupy  chorych  z  klinicznymi  przerzutami  do  węzłów chłonnych  z  przeżyciami  dziesięcioletnimi  wynoszącymi 20-30%. Jedną z nowych metod przeznaczoną do terapii nieoperacyjnych  nowotworów  zlokalizowanych  w  skórze lub tkance podskórnej (niezależnie od typu histologicznego) jest elektrochemioterapia (ECT). ECT polega na wykorzystaniu  zjawiska  odwracalnej  elektroporacji  do  podniesienia efektywnego stężenia chemioterapeutyków (bleomycyny lub cisplatyny) we wnętrzu komórek nowotworu, nie wywierając wpływu na tkanki niepoddane działaniu impulsów elektrycznych. Charakteryzuje się ona wysokim odsetkiem odpowiedzi miejscowej na leczenie (ponad 80 proc.), do których dochodzi w krótkim czasie.[14]

Polskie doświadczenia obejmują dane Centrum Onkologii – Instytutu w Warszawie u ponad 40 chorych poddanych ECT z powodu przerzutów czerniaka. ECT prawdopodobnie nie ma jednak wpływu (lub jest on niewielki) na  przeżycia  całkowite  chorych  poddawanych  temu  zabiegowi, w dużym odsetku chorych dochodzi po pewnym czasie do progresji regionalnej poza miejscami poddanymi elektrochemioterapii [4]. Inną techniką charateryzującą się długotrwałymi odpowiedziami, ale skomplikowaną technicznie (dostępną w Polsce w Klinice Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków Centrum Onkologii-Instytutu im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie) jest chemioterapia perfuzyjna kończynowa w hipertermii (HILP; hyperthermic isolated limb perfusion) – to technologia regionalnej chemioterapii polegająca na podawaniu cytostatyku poprzez dostęp chirurgiczny do wyizolowanych naczyń kończyny.

Niezadowalające wyniki leczenia  chorych  w  IV  stopniu  zaawansowania  i  brak  przez  dziesięciolecia  nowych terapii prowadziły do swego rodzaju nihilizmu terapeutycznego. Przełomowe w leczeniu uogólnionych czerniaków są ostatnie trzy lata, co związane jest z rozwojem leczenia ukierunkowanego molekularnie, jak i immunoterapii.[2] Nowe terapie wprowadzone do codziennej praktyki klinicznej sprawiły, że dzisiejszy sposób postępowania w przypadku stwierdzenia nieresekcyjnego, przerzutowego czerniaka skóry ma niewiele wspólnego z praktyką kliniczną sprzed 5 lat. W ostatnich latach zarejestrowano w Europie wemurafenib, ipilimumab, dabrafenib i trametynib, a w Stanach Zjednoczonych również pembrolizumab i niwolumab [2]. W leczeniu systemowym istotne jest podkreślenie, że nowe terapie działają również u chorych na stabilne/bezobjawowe przerzuty do mózgu, co jak dotąd stanowiło miejsce niedostępne skutecznej terapii systemowej przerzutowych czerniaków.

Dominującym  zaburzeniem molekularnym w czerniaku skóry jest mutacja genu kinazy BRAF, którego mutacje somatyczne BRAF (głównie V600) obserwuje  się  w  50-70  proc.  czerniaków skóry powstających w miejscach nienarażonych na długotrwałe działanie promieni słonecznych. Opublikowane w 2011 roku wyniki rejestracyjnego badania III fazy z wemurafenibem w I linii u wyselekcjonowanych chorych na uogólnione czerniaki z mutacją BRAFV600 wykazały odpowiedzi na leczenie wynoszące 48,4% w grupie leczonej tym inhibitorem BRAF, jak również znaczącą poprawę przeżyć wolnych od progresji  (PFS, progression-free survival)  i  przeżyć  całkowitych  (OS, overall survival).[5]  Mimo  że  u  większości  chorych  dochodzi do pojawiania się oporności na to leczenie, wyniki badania II-III fazy wykazały medianę przeżyć u chorych na uogólnione czerniaki na poziomie 13-16 miesięcy, co znacznie przewyższa obserwowane wcześniej przeżycia w tej grupie chorych.[5] Obecnie wemurafenib jest w Polsce dostępny w ramach utworzonego programu lekowego - dysponujemy obecnie danymi ponad 120 chorych leczonych w praktyce klinicznej w naszym kraju. W  2012  roku  potwierdzono  skuteczność  terapeutyczną  innego inhibitora BRAF – dabrafenibu o porównywalnej  do  wemurafenibu  skuteczności. Najnowsze wyniki badań (COMBI-d, COMBI-v i coBRIM), które przedstawiono w 2014 roku na ASCO i na ESMO, wykazały, że u chorych na przerzutowe czerniaki z obecnością  mutacji B-RAF zastosowanie kombinacji inhibitora BRAF i MEK (dabrafenib z trametynibem lub wemurafenib z kobimetynibem) przynosi lepsze efekty niż monoterapia bez zwiększenia toksyczności [6]. Mediana przeżyć przy tych lekach wydłużyła się do ok. 19-20 miesięcy, a jeszcze trzy lata temu wynosiła 6 miesięcy.

Drugą skuteczną metodę stosowaną w zaawansowanych czerniakach stanowi immunoterapia nieswoista (w Polsce w postacie przeciwciał  monoklonalnych  anty-CTLA4 − ipilimumabu w drugiej linii terapii)[7] hamujących ogólnoustrojowe mechanizmy immunosupresji w celu indukcji odpowiedzi przeciwnowotworowej.  Ipilimumab (Yervoy), zarejestrowany w 2011 roku do leczenia chorych na przerzutowe czerniaki po niepowodzeniu wcześniejszej terapii, wykazał w badaniach znamienne wydłużenie przeżyć całkowitych przy jednocześnie niewielkim odsetku odpowiedzi. Bezwzględnie do tej terapii należy kwalifikować chorych w bardzo dobrym stanie sprawności. Problemem przy terapii ipilimumabem są działania niepożądane związane z autoimmunizacją (irAE; immune-related adverse events), gdyż III-IV stopień toksyczności (zapalenie skóry, zapalenie jelita grubego, zapalenia wątroby, endokrynopatie:  zapalenie  tarczycy  i  zapalenie  przysadki) obserwowano u ponad 20 proc. chorych.

Przyszłość  terapii zaawansowanego czerniaka wiąże się z zastosowaniem terapii skojarzonej lub sekwencyjnej, przy czym immunoterapia (również z przeciwciałami anty-PD-1) [8] prawdopodobnie przyczyni się do długotrwałych remisji choroby u znacznego odsetka chorych (do około 50%). Wczesne wyniki badań wykazują dobrą skuteczność i mniejszą toksyczność leków z grupy anty-PD-1 (niwolumab lub pembrolizumab, zarejestrowane jak dotąd w Stanach Zjednoczonych) w porównaniu do anty-CTLA-4, co może spowodować wyparcie terapii anty-CTLA-4 z praktyki klinicznej w przypadku rejestracji przeciwciał anty-PD-1 (lub stosowanie terapii anty-CTLA-4 w skojarzeniu z anty-PD-1).

 

Tabela 1. Nowe leki w terapii chorych na zaawansowanego czerniaka.

Nazwa leku

Rejestracja/Badania kliniczne

Skuteczność

Działania niepożądane/uwagi

Wemurafenib

(inhibitor BRAF)

Zarejestrowany w Europie i USA u chorych z wykazaną mutacją w genie BRAF

 

Mediana OS:

- 15 miesięcy;

Mediana PFS:

- 5,3 – 6,9 miesiąca; ORR - 48%;

Mediana czasu do uzyskania odpowiedzi:

- 1,4 miesiąca

Typowe działania niepożądane obejmują: bóle stawów, wysypkę, zmęczenie, nadwrażliwość na światło oraz rozwinięcie raka kolczystokomórkowego skóry lub rogowiaka kolczystokomórkowego.

Szybkie uzyskanie stosunkowo krótkotrwałej odpowiedzi.

Wykazana aktywność u chorych z przerzutami do mózgu.

Dabrafenib (inhibitor BRAF)

Zarejestrowany w Europie i USA u chorych z wykazaną mutacją w genie BRAF

Mediana OS:

- 18,2 miesiąca;

Mediana PFS:

- 5,1 – 6,9 miesiąca

 

Typowe działania niepożądane obejmują: toksyczność skórną, gorączkę, bóle stawów, zmęczenie.

Szybkie uzyskanie wględnie krótkotrwałej odpowiedzi.

Wykazana aktywność u chorych z nieleczonymi przerzutami do mózgu.

Trametynib (inhibitor MEK)

Zarejestrowany w USA (w skojarzeniu z dabrafenibem) i w Europie (w monoterapii) u chorych z wykazaną mutacją w genie BRAF

 

Mediana PFS:

- 4,8 miesiąca;

Wskaźnik

6-miesięcznego przeżycia: 81%.

Typowe działania niepożądane: wysypka, biegunka, obrzęki obwodowe.

W monoterapii wykazują niższą aktywność od inhibitorów BRAF.

Obecnie stosowany w połączeniu z dabrafenibem.

Wykazano również aktywność u chorych na czerniaki z obecnością mutacji NRAS.

Imatynib (inhibitor KIT)

Wskazanie niezarejestrowane,

Aktywność potwierdzona w badaniach II fazy jedynie w przypadku potwierdzonej mutacji KIT

Mediana OS 10,6-14 miesięcy.

Odsetek kontroli choroby ponad 50% (przy obecności mutacji w eksonie 11 lub 13 KIT), krótki czas trwania odpowiedzi

Typowe działania niepożądane imatynibu: nudności, obrzęki, osłabienie.

Ipilimumab

(anty−CTLA-4)

Zarejestrowany:

- w I-ej i II-ej linii leczenia w Europie

- w I-ej linii leczenia w USA

 

 

Mediana OS:

- 10,1 miesiąca (u wcześniej leczonych chorych),

- 11,2 miesiąca (I linia leczenia);

ORR:

- 11% (u wcześniej leczonych chorych),

- 15% (I linia leczenia);

Wskaźnik 2-letniego przeżycia:

- 24% (II linia leczenia),

- 28,5% (I linia leczenia);

Wskaźnik przeżycia 4-letniego (dane z badań fazy II i III) >20%

Toksyczność 3/4 stopnia:

15−56% (przeważnie autoimmunologiczne działania niepożądane);

Powolne uzyskanie długotrwałej odpowiedzi (lub wyleczenia) u niektórych chorych (około 20%); Wykazana aktywność u chorych ze stabilnymi, bezobjawowymi przerzutami do mózgu.

Niwolumab (anty−PD-1)

Zarejestrowany w USA  (po niepowodzeniu ipilimumabu i ewentualnie inhibitorów BRAF przy mutacji BRAF)

ORR (dawka optymalna): 41%; Wskaźnik 12- miesięcznego PFS: 36%;

Wskaźnik rocznego OS: 62% (82% w połączeniu z ipilimumabem)

Toksyczność 3/4 stopnia: 14% (głównie autoimmunologiczna);

 Szybsze uzyskanie odpowiedzi niż po zastosowaniu przeciwciał anty−CTLA-4; odpowiedzi długotrwałe.

Korelacja aktywności leku z wystąpieniem ekspresji PD-L-1.

Pembrolizumab - MK-3475 (anty−PD-1)

Zarejestrowany w USA  (po niepowodzeniu ipilimumabu i ewentualnie inhibitorów BRAF przy mutacji BRAF)

ORR (dawka optymalna): 52%; Mediana PFS:

 > 7 miesięcy

Toksyczność 3/4 stopnia: 13% (głównie autoimmunologiczna);

Szybsze uzyskanie odpowiedzi niż po zastosowaniu przeciwciał anty−CTLA-4; odpowiedzi długotrwałe.

Wykazano aktywność leku u chorych wcześniej leczonych ipilimumabem.

OS (overall survival) − czas przeżycia całkowitego, ORR (objective response rate) − wskaźnik obiektywnych odpowiedzi, PFS (progression-free survival) − czas wolny od progresji choroby, anty−PD-1 (anti − Programmed Death-1), anty−CTLA-4 (anti − cytotoxic T lymphocyte antigen-4), PD-L-1 (Programmed death ligand 1).

Prof. dr hab med. Piotr Rutkowski

Klinika Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków, Centrum Onkologii-Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie

 

Piśmiennictwo

1.  Rutkowski P, Wysocki P, Nowecki Z i wsp. Czerniaki skóry — zasady postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w 2013 roku. Onkol. Prak. Klin. 2012; 8: 219–233

2.  Rutkowski P. (red.). Złośliwe nowotwory skóry. Via Medica Gdańsk 2014.

3.Wong SL, Balch CM, Hurley P, Agarwala SS, Akhurst TJ, Cochran A, Cormier JN, Gorman M, Kim TY, McMasters KM, Noyes RD, Schuchter LM, Valsecchi ME, Weaver DL, Lyman GH; American Society of Clinical Oncology; Society of Surgical Oncology. Sentinel lymph node biopsy for melanoma: American Society of Clinical Oncology and Society of Surgical Oncology joint clinical practice guideline. J Clin Oncol. 2012; 30(23):2912-8.

4. Mali B, Jarm T, Snoj M i wsp. Antitumor effectiveness of electrochemotherapy: a systematic review and meta-analysis. Eur J Surg Oncol. 2013;39:4-16

5.  Chapman P.B., Hauschild A., Robert C. i wsp. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med 2011;364:2507-16

6. Robert C, Long GV, Brady B, Dutriaux C, Maio M, Mortier L, Hassel JC, Rutkowski P, McNeil C, Kalinka-Warzocha E, Savage KJ, Hernberg MM, Lebbé C, Charles J, Mihalcioiu C, Chiarion-Sileni V, Mauch C, Cognetti F, Arance A, Schmidt H, Schadendorf D, Gogas H, Lundgren-Eriksson L, Horak C, Sharkey B, Waxman IM, Atkinson V, Ascierto PA. Nivolumab in Previously Untreated Melanoma without BRAF Mutation. N Engl J Med 2015; 372(4): 320-330.

7. Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF i wsp. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 2010 ;363: 711-723

8. Robert C, Karaszewska B, Schachter J, Rutkowski P, Mackiewicz A, Stroiakovski D, Lichinitser M, Dummer R, Grange F, Mortier L, Chiarion-Sileni V, Drucis K, Krajsova I, Hauschild A, Lorigan P, Wolter P, Long GV, Flaherty K, Nathan P, Ribas A, Martin AM, Sun P, Crist W, Legos J, Rubin SD, Little SM, Schadendorf D. Improved overall survival in melanoma with combined dabrafenib and trametinib. N Engl J Med 2015; 372(1): 30-9.