Postępy w leczeniu zaawansowanych czerniaków w świetle doniesień z konferencji Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO) w 2017 roku

Artykuł opublikowany: 2017-06-08

Podczas tegorocznej konferencji ASCO zaprezentowano 100 prac dotyczących leczenia nowotworów skóry (w tym w 2 współautorami byli polscy badacze).

Największe nadzieje na najbliższe lata na zmianę postępowania w zaawansowanych lokoregionalnie czerniakach budzą prace nad leczeniem uzupełniającym i neoadjuwantowym. Analiza etapowa badania z leczeniem uzupełniającym w grupie 1670 chorych na czerniaka o wysokim ryzyku nawrotu po resekcji porównującego leczenie interferonem i ipilimumabem (ipi) w 2 dawkach (3 mg/kg versus 10 mg/kg) wykazał istotnie większą toksyczność większej dawki ipilimumabu (odpowiednio zdarzeń niepożądanych w 3/4 stopniu toksyczności 56,5% dla ipi 10 vs 36,6% dla ipi 3). Jednocześnie stwierdzono, że 3-letnie odsetki przeżyć wolnych od nawrotu choroby (RFS) są podobne i wynoszą 54% dla ipi10 oraz 56% dla ipi3 (#9500; A phase III randomized study of adjuvant ipilimumab (3 or 10 mg/kg) versus high-dose interferon alfa-2b for resected high-risk melanoma (U.S. Intergroup E1609): Preliminary safety and efficacy of the ipilimumab arms). Jednocześnie wyniki RFS są istotnie lepsze od uzyskiwanych wcześniej i porównywalne z wynikami z badania EORTC 18081 stanowiącego podstawę rejestracji ipilimumabu w dawce 10 mg/kg do leczenia uzupełniającego chorych po resekcji przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych. W ciągu najbliższego 1-1,5 roku oczekiwane są wyniki badań nad leczeniem uzupełniającym za pomocą leków ukierunkowanych molekularnie (w populacji BRAF+: wemurafenibu lub dabrafenibu z trametynibem) oraz inhibitorów punktów kontrolnych układu immunologicznego (anty-PD-1: pembrolizumabu i niwolumabu). Przedstawiono również wyniki prospektywnego badania z losowym doborem chorych w grupie pacjentów z czerniakiem z obecnością mutacji BRAF w stadium IIIB/C lub oligometastatycznym IV ze zmianami resekcyjnymi. Chorzy byli poddani randomizacji w stosunku 1:2 do ramienia standardowego z jedynie leczeniem operacyjnym (A) i do ramienia z neoadjuwantowym/adjuwantowym leczeniem dabrafenibem z trametynibem (D+T; ramię B; 8 tygodni leczenia przedoperacyjnego i 44 tygodnie leczenia pooperacyjnego). Pierwotny punkt końcowy stanowiło przeżycie wolne od nawrotu choroby (RFS). Do badania włączono 21 z planowanych 84 chorych (ramię A = 7, ramię B = 14). Odsetek odpowiedzi wg RECIST po leczeniu neoadjuwantowym wyniósł 77%, a odsetek patologicznych całkowitych remisji 58. Pierwsza analiza etapowa wykazała znaczącą poprawę RFS w ramieniu D+T nad standardową chirurgią (HR 62,5, p < 0,0001), co doprowadziło do wczesnego zamknięcia rekrutacji do badania. Chorzy z całkowitą remisją patologiczną mieli istotnie lepsze RFS w porównaniu z pozostałymi chorymi (p = 0,04) po neoadjuwantowym D+T (#9587; Relapse-free survival and target identification to enhance response with neoadjuvant and adjuvant dabrafenib + trametinib (D+T) treatment compared to standard-of-care (SOC) surgery in patients (pts) with high-risk resectable BRAF-mutant metastatic melanoma).

W leczeniu przerzutowych czerniaków przedstawiono odległe wyniki badania klinicznego KEYNOTE-006 porównującego pembrolizumab (w 2 dawkach: 10 mg/kg co 2 tygodnie i 10 mg/kg co 3 tygodnie) z ipilimumabem 3 mg/kg co 3 tygodnie w 4 dawkach w leczeniu przerzutowego czerniaka w pierwszej linii. Leczenie pembrolizumabem stosowano maksymalnie do 2 lat. Przy medianie okresu obserwacji wynoszącej 33,9 miesiąca, 33-miesięczne odsetki przeżyć całkowitych wyniosły dla ramion z pembrolizumabem (50%),a dla ipilimumabu -39%, 33 miesięczne odsetki przeżyć wolnych od progresji choroby (PFS), odpowiednio 31% i 14%. W grupie 104 chorych, którzy ukończyli 2-letni okres leczenia pembrolizumabem 102 chorych (98%) nadal żyje, zaś 9-miesięczny odsetek PFS po zakończeniu terapii pembrolizumabem wyniósł 91% (#9504; Long-term outcomes in patients (pts) with ipilimumab (ipi)-naive advanced melanoma in the phase 3 KEYNOTE-006 study who completed pembrolizumab (pembro) treatment). Zaprezentowano również 5-letnie dane z badania II fazy z zastosowaniem dabrafenibu z trametynibem (D+T) w leczeniu chorych na zaawansowane czerniaki z obecnością mutacji BRAF. Odsetki przeżyć całkowitych (OS) 4-letnich i 5-letnich wyniosły, odpowiednio, 30% i 28% ze stabilizacją krzywych. Przebieg przeżyć wolnych od progresji choroby (PFS) dla D+T również był stabilny – 13% w 4-tym i 5-tym roku, co wskazuje, że niektórzy chorzy mogą uzyskać długotrwałą korzyść z leczenia ukierunkowanego molekularnie. Zgodnie z wcześniejszymi danymi najlepsze OS uzyskano u chorych z prawidłową aktywnością LDH oraz prawidłowym LDH I < 3 narządów zajętych przerzutowo (5-letnie przeżycia – 51%) (#9505; Five-year overall survival (OS) update from a phase II, open-label trial of dabrafenib (D) and trametinib (T) in patients (pts) with BRAF V600–mutant unresectable or metastatic melanoma (MM)).

Istotnym problemem klinicznym w zaawansowanym czerniaku pozostają chorzy z przerzutami do mózgu. Zaprezentowane 2 prace wskazują na istotną aktywność leczenia skojarzonego anty-CTLA-4 i anty-PD-1 w tej populacji w sytuacji bezobjawowych przerzutów do OUN. Przedstawiono pierwsze dane dotyczące skuteczności zastosowania leczenia skojarzonego niwolumabem (NIVO) z ipilimumabem (IPI) u chorych na czerniaka z przerzutami do mózgu (przynajmniej jedno ognisko wielkości 0,5-3 cm bez objawów neurologicznych) – chorzy w ramach badania CheckMate 204 otrzymywali NIVO 1 mg/kg + IPI 3 mg/kg co 3 tygodnie x 4, następnie NIVO 3 mg/kg co 2 tygodnie do progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Dozwolone było przeprowadzenie stereotaktycznej radioterapii. Odpowiedź wewnątrzczaszkowa na leczenie wyniosła 56%, co świadczy, że takie leczenie może stanowić nowy paradygmat terapii bezobjawowych przerzutów czerniaka do OUN (#9507; Efficacy and safety of nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) in patients with melanoma (MEL) metastatic to the brain: Results of the phase II study CheckMate 204). Omówiono również wyniki badania II fazy w grupie chorych na czerniaki z bezobjawowymi przerzutami do mózgu, których przydzielono do 2 kohort: niwolumab z ipilimumabem lub sam niwolumab, 3-cią kohortę stanowili chorzy po niepowodzeniu wcześniejszego leczenia przerzutów do mózgu i z objawami neurologicznymi. Wewnątrzczaszkowa odpowiedź na leczenie była najlepsza dla leczenia skojarzonego niwolumabem z ipilimumabem w kohorcie A i wyniosła 44% w porównaniu z 20% dla monoterapii niwolumabem. Odsetek 6-miesięcznych przeżyć wolnych od progresji choroby wyniósł 50% w kohorcie A (#9508; A randomized phase II study of nivolumab or nivolumab combined with ipilimumab in patients (pts) with melanoma brain metastases (mets): The Anti-PD1 Brain Collaboration (ABC)).

Przedstawiono również wyniki badania klinicznego II fazy CheckMate 172 u chorych na zaawansowane czerniaki po progresji na wcześniejszym leczeniu ipilimumabem z analizą rzadkich podtypów (czerniaki błon śluzowych, gałki ocznej), obecnością przerzutów do mózgu oraz w stanie sprawności 2 wg ECOG. Odsetek rocznych przeżyć całkowitych wyniósł 63% (#9524; Efficacy and safety of nivolumab (NIVO) in patients with advanced melanoma (MEL) and poor prognostic factors who progressed on or after ipilimumab (IPI): Results from a phase II study (CheckMate 172)). Interesującą opcją terapeutyczną jest zastosowanie ponowne inhibitorów BRAF + MEK po przerwie w terapii (nawet po wcześniejszej progresji na pierwotnym leczeniu anty-BRAF). Potwierdzono skuteczność takiego postępowania. Analizie poddano 116 chorych na zaawansowanego czerniaka, którzy otrzymywali leczenie z inhibitorem BRAF I po przerwie w terapii ponownie otrzymali leczenie inhibitorem BRAF +/- MEK. Mediana czasu trwania leczenia inhibitorem BRAF +/- MEK za pierwszym razem wyniosła 9,4 miesiąca oraz 7,7 miesiąca przy powrocie do leczenia ukierunkowanego molekularnie. Po powrocie do leczenia inhibitorem BRA F +/- MEK odsetek odpowiedzi wyniósł 43%: całkowite odpowiedzi (CR) 3%, częściowe odpowiedzi (PR) 39%, stabilizacja choroby 24% i progresja choroby (PD) 30%, 4% brak danych. Mediana OS od rozpoczęcia ponownego leczenia wyniosła 9,8 miesiąca. Kombinacja inhibitora BRAF+MEK wiązała się z lepszym rokowaniem niż inhibitory BRAF w monoterapii (HR = 0,5, p = 0,006) (#9512; Re-challenge with BRAF-directed treatment: A multiinstitutional retrospective study).

Piotr Rutkowski

Klinika Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków, Centrum Onkologii-Instytutu im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie