Objawy i diagnostyka

Objawy

Podejrzenie czerniaka skóry mogą nasuwać zmiany skóry, które rozwinęły się de novo lub na podłożu znamienia barwnikowego (zgrubienie, zmiana powierzchni, zabarwienia i brzegów lub wystąpienie swędzenia i/lub krwawienia). Kliniczne objawy są niekiedy grupowane w dwóch systemach mających ułatwić rozpoznawanie (Tabela 1). Jest to amerykański system kliniczny ABCD(E), który został opisany po raz pierwszy ponad 30 lat temu oraz brytyjska siedmiopunktowa skala Glasgow, opisana ok. 20 lat temu. Skale te używane są obecnie głównie do celów dydaktycznych, gdyż pozwalają na identyfikację znaczącej części czerniaków zaawansowanych. Jednak żadna z tych skal nie może służyć jako (przesiewowe) narzędzie diagnostyczne w praktyce klinicznej. System kliniczny ABCD(E) nie pozwala na właściwe zakwalifikowanie ok. 50% czerniaków,  w tym w szczególności czerniaków wczesnych (poniżej 5 mm), czerniaków guzkowych (które zazwyczaj nie wykazują heterogenności barw i nieregularności brzegu) oraz czerniaków bezbarwnikowych, a także zmian w obrębie skóry owłosionej głowy. Główną wadą skali Glasgow jest nie różnicowanie chorób zapalnych skóry od zmian nowotworowych. Ponadto skala ta opiera się na niepewnym założeniu, że pacjent potrafi precyzyjnie podać wywiad dotyczący ewolucji zmiany na skórze. Należy jednak pokreślić pewne zalety tej metody jako narzędzia rozpoznawania miejscowo zaawansowanych czerniaków [1].

Cienkie czerniaki (< 1 mm grubości wg Breslowa), są przeważnie wykrywane przypadkowo w czasie badania lekarskiego, natomiast bardzo rzadko przez chorego czy przez najbliższych członków rodziny.

Tabela 1. Obraz kliniczny czerniaków wczesnych – system ABCD(E) i miejscowo zaawansowanych – system Glasgow.

System ABCD System Glasgow

A (asymmetry) − asymetria (czerniak jest asymetryczny względem każdej osi w odróżnieniu do łagodnych zmian, które zwykle są okrągłe lub owalne, a także prezentuje obraz nieregularny, złożony z wyniosłości określanych mianem wysp)

B (borders) − brzegi nierówne i postrzępione

C (color) − kolor różnorodny (od jasnobrązowego po czarny, stalowy) z nierównomiernym rozkładem barwnika, często z jego punktowymi depozytami (szczególnie dobrze widoczne w badaniu dermatoskopowym)

D (diameter) − średnica większa niż 5 mm lub (dynamics) dynamika zmian morfologicznych w guzie

1 - powiększanie

2 - zmiana kształtu

3 - zmiana koloru

4 - obecność stanu zapalnego

5 - obecność sączenia, krwawienia ze zmiany lub widoczny strup

6 - zaburzenie czucia (np. świąd i przeczulica)

7 - średnica > 7 mm

* Niekiedy w ramach systemu ABCD uwzględniany jest dodatkowy objaw: E (elevation) − uwypuklenie powierzchni ponad poziom otaczającego zmianę naskórka. Należy dodać, że cienkie czerniaki (o grubości  ≤ 1 mm wg Breslowa) nie tworzą wyczuwalnego palpacyjnie zgrubienia w porównaniu z prawidłową skórą w otoczeniu zmiany. Ostatnio sugeruje się, że ważniejsze od uwypuklania się zmiany pierwotnej jest powiększanie się średnicy zmiany (ang. extension lub evolution). 

 

Diagnostyka

Wywiad chorobowy powinien uwzględniać pytania o stan skóry (tzn. informacje o zmianach w obrębie istniejących znamion na skórze lub wystąpieniu nowych znamion) oraz czynniki zwiększające ryzyko zachorowania na czerniaki skóry (np. oparzenia słoneczne, korzystanie z solarium, występowanie czerniaków w rodzinie).

Najważniejszym elementem pozwalającym na wczesne rozpoznanie jest badanie skóry pacjenta, które powinno być wykonywane przez każdego lekarza podczas każdej wizyty chorego w ambulatorium lub w trakcie hospitalizacji. Zasadą badania jest ocena skóry całego ciała w dobrym oświetleniu z uwzględnieniem okolic trudno dostępnych (głowa, stopy, przestrzenie międzypalcowe, okolice narządów płciowych i odbytu).

Zalecanym badaniem, wykorzystywanym we wstępnej diagnostyce, jest dermatoskopia (mikroskopia epiluminescencyjna) lub wideodermatoskopia. Dzięki dermatoskopii możliwa jest poprawa czułości diagnostycznej o około 30%. Najprostsza technika dermoskopowa, tzw. „trzypunktowa skala dermoskopowa”, opiera się na podejrzeniu klinicznym czerniaka w przypadku spełnienia dwu z trzech następujących kryteriów: 1) asymetryczny rozkład struktur w obrębie zmiany, 2) atypowa  siatka barwnikowa, 3) niebiesko-biały welon. Czułość tej metody diagnostycznej dochodzi do 96,3%, a jej swoistość do 94,2%. Inne metody analizy dermoskopowej, w tym metoda dermoskopowa ABCD, analiza wzoru, skala siedmiopunktowa, metoda Menziesa, lub algorytm CASH (color, architecture, symmetry, homogeneity), charakteryzuje porównywalna czułość przy nieco większej swoistości. Należy podkreślić, że te systemy oceny dermoskopowej nie znajdują zastosowania w ocenie zmian w „lokalizacjach szczególnych”, w tym zmian na skórze dłoni i stóp, na skórze owłosionej głowy, skórze twarzy, lub błonach śluzowych jamy ustnej oraz narządów płciowych. W takich przypadkach niezbędne jest zastosowanie algorytmów dermoskopowych, opracowanych odrębnie dla specyfiki skóry w każdej lokalizacji.  W przypadku zespołu znamion atypowych dobrą praktyką, dostępną dla wszystkich, jest gromadzenie dokumentacji fotograficznej zmian lub całej powierzchni skóry  i porównywanie wykonanych zdjęć oraz obserwowanych zmian skórnych w kolejnych sekwencjach czasowych. W przypadkach wątpliwych, gdy biopsja wycinająca nie jest możliwa (na przykład przy podejrzeniu czerniaka w obrębie rozległych znamion wrodzonych u małych dzieci) zalecanym badaniem jest refleksyjna laserowa skanningowa mikroskopia konfokalna skóry.

Podstawą rozpoznania czerniaków skóry jest histopatologiczne badanie całej wyciętej chirurgicznie zmiany barwnikowej. Postępowanie inne niż biopsja wycinająca (tzw. mikrostopniowanie I) nie daje prawidłowego rozpoznania.

Po uzyskaniu rozpoznania histopatologicznego czerniaka skóry, należy wdrożyć leczenie zgodnie z oceną stopnia zaawansowania (patrz poniżej).

Badania dodatkowe wykonywane w procesie diagnostycznym w celu oceny zaawansowania czerniaka obejmują: podstawowe badania krwi (morfologia, próby wątrobowe, aktywność dehydrogenazy mleczanowej – LDH), zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej (w projekcji tylno-przedniej i bocznej) oraz ocenę ultrasonograficzną jamy brzusznej i ewentualnie regionalnych węzłów chłonnych. U chorych bezobjawowych nie są konieczne inne badania dodatkowe (w tym – badania tomografii komputerowej i pozytonowej tomografii emisyjnej). Wykonanie badania komputerowej tomografii lub pozytonowej tomografii emisyjnej obecnie może być rozważane u chorych z rozpoznaniem czerniaków skóry w stopniu III (zwłaszcza przy obecności klinicznych przerzutów do węzłów chłonnych) lub izolowanych przerzutów do narządów odległych. W przypadku klinicznych przerzutów do węzłów chłonnych pachwinowych wskazane jest wykonanie tomografii komputerowej miednicy.

U chorych z przerzutami czerniaka do węzłów chłonnych lub skóry z nieznanego ogniska pierwotnego obowiązuje staranne poszukiwanie ewentualnej zmiany pierwotnej (zwłaszcza na skórze owłosionej głowy, błonach śluzowych oraz zebranie starannego wywiadu, np. w kierunku zmian poddanych elektrokoagulacji). 

 

Różnicowanie

Stany, które należy uwzględniać podczas różnicowania wczesnego i rozwiniętego czerniaka skóry przedstawia Tabela 2.

Tabela 2. Kliniczna diagnostyka różnicowa czerniaka skóry

Wczesny czerniak skóry
  • znamię barwnikowe/melanocytarne łagodne (naevus pigmentosus), znamię łączące (naevus melanocyticus junctionalis, marginalis), znamię złożone (naevus melanocyticus compositus);
  • znamiona atypowe;
  • znamię błękitne (naevus coeruleus);
  • plama soczewicowata (lentigo simplex);
  • rogowacenie słoneczne barwnikowe;
  • powierzchowny rak podstawnokomórkowy skóry (carcinoma basocellulare superficiale);
  • znamię Spitza;
  • pozasutkowa postać choroby Pageta;
  • tatuaż.

Czerniak rozwinięty (zaawansowany miejscowo)

  • brodawka łojotokowa (verruca seborrhoica, keratosis seborrhoica);
  • włókniak twardy skóry (dermatofibroma);
  • rogowiak kolczystokomórkowy (keratoacanthoma); 
  • rak podstawnokomórkowy barwnikowy (carcinoma basocellulare pigmentosum);
  • naczyniak (haemangioma);
  • wynaczynienie żylne;
  • ziarniniak ropotwórczy, ziarniniak naczyniowy (granuloma pyogenicum, teleangiectaticum);
  • barwnikowy torbielak potowy;
  • mięsak Kaposiego;
  • kłębczak;
  • inne guzy przydatkowe, szczególnie barwnikowe;
  • grzybica paznokci;
  • krwiak podpaznokciowy lub podrogowy.

 

Rozpoznanie histopatologiczne – biopsja wycinająca zmiany skórnej (mikrostopniowanie I)

Biopsja wycinająca zmiany skóry podejrzanej klinicznie o czerniaka jest postępowaniem z wyboru, gdyż pozwala na potwierdzenie rozpoznania mikroskopowego czerniaka oraz uzyskanie informacji o najważniejszych czynnikach rokowniczych, które służą planowaniu dalszego postępowania leczniczego (mikrostopniowanie) [1,3,4,5]. Nie ma wskazań do „profilaktycznego” wycięcia znamion, które nie są podejrzane o czerniaka skóry.

Badanie patomorfologiczne materiału uzyskanego na drodze biopsji wycinającej składa się z badania makro- i mikroskopowego z określeniem cech obowiązkowo i warunkowo badanych i zawartych w raporcie histopatologicznym:

  1. Badanie makroskopowe
    1. a.  Wielkość wyciętego fragmentu skóry ze zmianą (3 wymiary);
    2. b. Wielkość zmiany (2 wymiary);
    3. c. Zabarwienie (jednolite, niejednolite);
    4. d. Brzeg zmiany (regularny, nieregularny);
    5. e. Guzek (obecny, nieobecny);
    6. f. Margines (boczny, w głębi).
  2. Badanie mikroskopowe

 

Cechy mikroskopowe oceniane obowiązkowo

  1. grubość nacieku wg Breslowa w mm mierzona od warstwy ziarnistej naskórka lub dna owrzodzenia do najgłębiej naciekających gniazd melanocytów;
  2. obecność lub brak owrzodzenia (określanego jako brak obejmujący obszar od błony podstawnej do warstwy rogowej, obecne masy włóknikowo-zapalne oraz cechy regeneracji na obwodzie), a w przypadku obecności – największy wymiar;
  3. liczba figur podziału na 1 mm2 (tylko w komponencie wertykalnym, polach o największej aktywności mitotycznej tzw. hot spot);
  4. obecność regresji;
  5. obecność lub brak inwazji naczyń chłonnych i krwionośnych;
  6. obecność lub brak mikroskopowych ognisk satelitarnych (ogniska z melanocytów średnicy powyżej 0,05 mm w odległości powyżej 0,3 mm od składnika inwazyjnego guza pierwotnego czerniaka);
  7. margines obwodowy (od składnika in suit i inwazyjnego) oraz w głębi;

 

Cechy warunkowo określane w raporcie histopatologicznym:

  1. fazy wzrostu (1. radialna in situ i/lub z mikroinwazją, pTis,  pojedyncze komórki lub małe ich gniazda o morfologii jak w naskórku, wielkości mniejszej niż gniazda melanocytów w naskórku oraz brak figur podziału, 2. Wertykalna, guzek w skórze stanowiący składnik inwazyjny utworzony przez co najmniej 20 komórek tworzących guzek większy niż gniazda w naskórku, często o większym polimorfizmie niż w składniku radialnych lub komórki z obecnością figur podziału);
  2. głębokość naciekania według Clarka (poziomy I, II, III, IV);
  3. podtyp histologiczny [czerniak szerzący się powierzchownie (superficial spreading melanoma – SSM), czerniak powstający w plamie soczewicowatej lub plamie starczej Hutchinsona zwany czerniakiem lentiginalnym (lentigo maligna melanoma – LMM), czerniak guzkowy (nodular melanoma –NM), czerniak odsiebnych części kończyn  - podpaznokciowy (acral lentiginous melanoma – ALM), inne typy - np. desmoplastyczny];
  4. typ komórki (epitelioidna, wrzecionowata, mała, pleomorficzna, inna);
  5. obecność i nasilenie nacieku limfocytarnego (TILs, oceniane tylko w komponencie wertykalnym; nieobecne, średnioobfite –TILs non-brisk, obfite – TILs boisk);
  6. obecność lub brak naciekania pni nerwowych;
  7. obecność znamienia.

Biopsja wycinająca jest stosunkowo prostym zabiegiem chirurgicznym i z reguły jest możliwa do wykonania w warunkach ambulatoryjnych. Wycięcie podejrzanej zmiany skórnej wykonuje się w miejscowym znieczuleniu nasiękowym z marginesem bocznym 1-2 mm niezmienionej chorobowo skóry. Preparat operacyjny oprócz całej grubości skóry zawiera również powierzchowną warstwę tkanki tłuszczowej, nie wycina się powięzi, a ranę zszywa szwem pierwotnym. Cięcie skórne powinno być zgodne z długą osią ciała (Rycina 1), jedynie w obrębie twarzy należy stosować cięcie zgodnie z liniami estetycznymi. Nigdy nie powinno się wykonywać cięć poprzecznych (w lokalizacji kończynowej), które w przypadku reoperacji dają kosmetycznie bardzo zły efekt, a ze względów onkologicznych są błędem.

Wyniki aspiracyjnej biopsji cienko- lub gruboigłowej oraz biopsji nacinającej (wycinek) lub ścinającej (ang. shave biopsy) nie dostarczają wiarygodnych informacji o zmianie pierwotnej czerniaka zgodnie z wymogami systemu AJCC/UICC i nie powinny być stosowane.

 W przypadku, gdy zmiana jest bardzo duża i owrzodziała można pobrać materiał do badania cytologicznego metodą imprintu (przyciśnięcie szkiełka podstawowego do powierzchni guza i przesłanie tak pobranego materiału do badania cytologicznego).

Rycina 1 (wg W. Ruki). Prawidłowy kierunek cięcia przy wykonywaniu biopsji wycinającej. Wrzecionowate wycięcie podejrzanej zmiany barwnikowej prowadzone jest równoległe do przebiegających w pobliżu naczyń chłonnych (w kierunku najbliższego spływu chłonnego) i w większości przypadków pozwala na pierwotne zszycie rany.

Obecnie wiadomo, że określone podtypy czerniaków są związane ze specyficznymi mutacjami (jak mutacje KIT w czerniakach odsiebnych części kończyn-podpaznokciowych lub błon śluzowych). W sytuacji choroby uogólnionej wskazane jest zbadanie obecności mutacji genu BRAF na materiale utrwalonym i opcjonalnie KIT oraz NRAS. Nie ma konieczności dodatkowego pobierania materiału w celu weryfikacji obecności zaburzeń molekularnych z ognisk przerzutowych. Badania genetyczne należy wykonywać w ośrodkach poddawanych kontroli jakości. Nie zaleca się wykonywania mutacji u chorych na pierwotne czerniaki bez przerzutów [4].

 

Biopsja węzłów wartowniczych (mikrostopniowanie II)

Do biopsji węzła chłonnego wartowniczego kwalifikują się chorzy [1,3,4]:

  • po biopsji wycinającej z rozpoznaniem czerniaka skóry potwierdzonym badaniem histopatologicznym, ale nie po szerokim wycięciu ogniska pierwotnego;
  • z grubością nacieku Breslowa ≥ 1,0 mm lub z (mikro-)owrzodzeniem na powierzchni czerniaka niezależnie od grubości nacieku lub indeksem mitotycznym ≥1/mm2) [czerniak, którego ognisko pierwotne sklasyfikowano jako kategoria pT1b-T4b wg klasyfikacji TNM UICC/AJCC 2010];
  • bez klinicznych cech przerzutów w regionalnych węzłach chłonnych i narządach odległych.

Biopsja węzła wartowniczego jest obecnie niezbędną metodą oceny obecności mikroprzerzutów w węzłach chłonnych [6]. W 1999 roku Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) stwierdziła, że biopsja węzła wartowniczego powinna być standardem postępowania u chorych na czerniaki skóry bez klinicznych cech przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych [4, 6-8]. Podczas wykonywania biopsji węzła wartowniczego należy wykorzystywać metodę limfoscyntygrafii przedoperacyjnej oraz śródoperacyjnej limfoscyntygrafii połączonej z wybarwieniem. Biopsję węzłów wartowniczych należy wykonywać po biopsji wycinającej czerniaka, jednoczasowo z radykalnym wycięciem blizny po biopsji wycinającej czerniaka. Dokładność metody zależy od współpracy lekarza medycyny nuklearnej, chirurga oraz patologa. Biopsja węzła wartowniczego jest diagnostyczną metodą „minimalnie inwazyjną” z uwagi na niewielką częstość powikłań pooperacyjnych wczesnych i późnych.

Badaniu patomorfologicznemu powinny być poddane wszystkie znalezione węzły chłonne. Z węzłów zawierających depozyty przerzutowe widoczne makroskopowo wystarczające jest pobranie jednego wycinka, podczas gdy w pozostałych przypadkach, jeśli jest to możliwe, należy wykonać seryjne skrawki węzła co 3-4 mm. Raport patologiczny opisujący ten materiał powinien zawierać liczbę znalezionych węzłów chłonnych, liczbę węzłów zawierających przerzuty, wielkość i lokalizację największego ogniska przerzutowego, obecność (lub brak) szerzenia się poza torebkę węzła oraz zajęcie naczyń. Badanie immunohistochemiczne wykorzystaniem swoistych markerów (np. HMB45, Melan-A) uwidaczniać może obecność drobnych skupień komórek nowotworu.

Wyniki prospektywnego, wieloośrodkowego badania MSLT I (Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial-1) wskazują, że biopsja węzła wartowniczego u chorych na czerniaki pozwala określić grupy wysokiego ryzyka rozsiewu nowotworu, pomaga we właściwym określeniu stopnia zaawansowania choroby, zapewnia znakomitą kontrolę regionalną i umożliwia kwalifikację chorych do badań klinicznych według jednakowych kryteriów [7]. W badaniu MSLT-1 nie wykazano poprawy czasu przeżycia do wystąpienia nawrotu choroby i czasu przeżycia całkowitego w całej analizowanej grupie chorych poddanych biopsji węzłów wartowniczych w porównaniu do grupy poddanej obserwacji. Jednakże w podgrupie chorych z obecnymi przerzutami do węzłów chłonnych przeżycia 5-letnie były znamiennie większe wśród chorych, którzy zostali poddani natychmiastowej limfadenektomii w przypadku stwierdzanego przerzutu do węzła wartowniczego w porównaniu z chorymi poddanymi takiemu leczeniu później, z powodu wykrycia klinicznie jawnych przerzutów (72,3% wobec 52,4%; p=0,04).

Po stwierdzeniu w badaniu histopatologicznym przerzutów czerniaka w węzłach wartowniczych, należy wykonać radykalną limfadenektomię, gdyż w pozostałych węzłach chłonnych (węzły chłonne niewartownicze – ang. non-sentinel lymph node) przerzuty czerniaka stwierdza się za pomocą rutynowych metod histopatologicznych u około 20-30% chorych [9].

Obecnie trwają badania kliniczne nad możliwością ograniczenia wykonywania uzupełniającej limfadenektomii u części chorych (submikroprzerzuty w węźle wartowniczym o średnicy <0,1 mm lub w położeniu podtorebkowym o średnicy do 0,4 mm) bez jednocześnie negatywnego wpływu na nawroty czerniaka [10]. 

 

Źródła: patrz w Piśmiennictwie